晚期肾癌 靶向药物怎么选择？（下）

　　靶向药物分为哪几种？

　　问：靶向治疗药物分为哪几种？

　　何志嵩医生：我们可以根据药物的作用靶点进行分类。拿化疗打个比方，不同的化疗药会作用在不同的细胞有丝分裂周期阶段上，让肿瘤细胞无法进行分裂增殖最终死亡；与化疗相比，靶向治疗不是作用在肿瘤细胞本身的生长周期上的，而是作用于肿瘤生长通路，抑制其血管生成，从宏观层面抑制肿瘤的生长。肿瘤自己的生长通路很多，因此有很多的靶点，科学家也研究出了针对不同靶点的治疗方法。

　　肾癌的治疗之所以能够获得突破，就是得益于肾肿瘤研究进展中，VHL基因对肿瘤生长作用这一机理的发现。当VHL基因失活以后，血管生成通路被激活，肿瘤有了血供，开始生长。但是肿瘤生长很复杂，并不是只有一条路，起初的思路是，如果药物能控制更多的靶点，把所有的通路阻挡以后，肿瘤就可以不生长了，达到治疗的目标。早期的靶向药物确实也是这样设计的，在有可能的肿瘤生长通路上都进行了阻断，期望能够达到更好的效果；后来发现，实际的治疗结果并不是想象的那么简单，对肿瘤细胞生长通路影响得越多，对正常细胞的生长通路也会影响更多，副作用就变得更复杂；最不理想的情况是，阻挡了多条通路，不巧的是这些通路在肿瘤生长中只是起到一小部分的作用，由于其他的通路存在，肿瘤整体还是在增大，所以目前并没有证据表明治疗靶点越多越好。

　　也许以后会找到真正的多靶点或者特别关键的肿瘤通路，这条路一被阻断，肿瘤就彻底不生长了，或者通路阻挡得越多，控制越好，但目前还没有实现。所以就目前来说，靶点越多，并不一定有更好的疗效，反过来多靶点似乎不良反应会更多一些。

　　问：靶向药长期服用会发生耐药反应吗？耐药后怎么治疗？

　　何志嵩医生：为什么说恶性肿瘤是“恶”的，就是因为这类肿瘤在生长过程中，如果某条通路被挡上了，它就会绕开这条路，从别的方向达到自己的目的。所以，应用靶向药一段时间以后，几乎都会产生所谓的耐药，临床上叫药物失效。最开始用药，肿瘤的生长会停滞，缩小甚至消失，但是用药一段时间之后，肿瘤又开始生长或者出现新的转移，脱离控制。这时候就要考虑换一个药：最开始用的靶向药叫一线药物，一线药物失败后换药，叫做二线治疗；二线还会失败，以此类推，就可以再换三线，以后也可能有四线、五线甚至更多的线，通过越来越类型的药物控制肿瘤的生长。但所有的用药方案，理念是一样的，就是让晚期癌症变成慢性病，虽然在不停换药，但是肿瘤能被控制，患者能活得更久。

　　问：换药是换一条新的药物作用通路，还是针对这条曾经有效的通路选更加敏感的药物？

　　何志嵩医生：这在医学上还存在很多争论，是个非常复杂的问题，但是也有大致的判断思路。比如说一线治疗使用的是一种TKI类型的靶向药，治疗时间很长后发现耐药，那么还可以用另外一个TKI，换一个角度再走这条通路，它还会有效；如果这个药使用三个月后复查，发现肿瘤出现进展，说明药物失效很快，那么这条通路上取得进一步疗效的机会不大，就要换作用于另外一条通路的靶向药。

　　当然，这也并不是一个绝对的标准。目前很遗憾，我们还找不到肾癌的生物标记物（指一旦发现这个标记，就说明使用相应的药物会有效，这个药物失败再针对另一个标记治疗）。这在其它肿瘤治疗中已经实现，比如肺癌、乳腺癌，都可以找到生物标记物来指导临床用药；而对于肾癌，尽管国内靶向药物已经有了四种，以后还会更多，但是目前为止还没有办法通过化验血液，或者化验肿瘤本身的指标来指导用药，更多还是靠大夫的临床经验。

　　问：靶点少的药是不是比靶点多的副作用轻一些？

　　何志嵩医生：这也需要综合判断，比如一种药物给患者带来了很多种副作用，但他服用后哪种都不太严重，也有的患者发生的副作用种类少，但可能致命。比如有些靶向药物有血液毒性，服用后患者的白细胞、血小板下降，降到非常低的水平就很容易造成感染、出血，这个副作用太强的话，靶向药就用不下去；若在不同方面出现副作用，但是患者还都能承受，也就还能够继续治疗下去。

　　我们肯定希望一个药它的效果越大越好，不良反应越小越好，但实际上很多药的效果和不良反应都处于一个平衡的状态——假设有一个药效果特别好，副作用很少，那别的药就已经被淘汰了，不会还有这么多种药物。每种药物都有不同的优缺点，有的效果强副作用也很强，有的效果一般但副作用相对弱一些，有了这种平衡，医生在制定治疗方案时就有了多种选择，当然，选择多了，反而不好定出一个统一的标准。

　　有些副作用医生觉得很轻，让患者忍一忍，但患者不是这样看。打个比方，靶向药有一种副作用，有的患者服药后会丧失味觉，医生觉得把食物吞下去就行了；但对于患者来说，觉得我的病都已经这么严重了，吃口饭嘴里还没味，晚年生活一点滋味都没有，不能接受。

　　有的副作用医生觉得很棘手，比如患者的肿瘤虽然明显缩小，但血小板降到一、两万，这时候凝血功能很差，可能会出现脑出血或者其他的大出血，严重威胁生命；但此时患者却没什么感觉，只是看到肿瘤缩小了，还要求继续吃药，但医生当然是不敢给药的。

　　治疗过程中有很多矛盾，需要医生和患者充分沟通，才能将靶向药用好。

　　晚期肾癌选择靶向药物总结

　　何志嵩医生：回顾一下，首先应该说，2005年以前治疗晚期肾癌只有白细胞介素、干扰素，但很少见到治疗有效的患者，没有什么好办法；2005年以后短短几年内上市了好几种药物，起初确实见到了明显优于以前的效果，用药以后肿瘤缩小、不再生长，这是很令人欢欣鼓舞的事情，患者受益也很明显。当然，药物品种多也是一把双刃剑，好几种药物确实不好选择，因为没有真正特别有效的、能够指导临床治疗的生物标记物。

　　目前选择药物，只能根据这些药物的研究数据进行比较。比如有一类药物一线治疗晚期肾癌效果特别好，互相比较后发现其中的A药比B药好，那一线治疗就首选A药。一线失败以后，二线换哪一种机理的药物，我们也要拿临床研究数据来比，这需要医生对药物研究结果有了解，当然也要看患者实际服药后的效果。

　　最早上市的靶向药索拉菲尼，国外是用在晚期肾癌的二线治疗上，但是我们用作一线治疗，效果也不错，之后国外用于一线治疗的舒尼替尼上市了，确实效果好。这两者比较各有优缺点：药效明显，那么不良反应肯定也多，就可以挑身体相对好一些的患者使用；身体弱一些的患者，我们就用药效相对弱但安全一些的药物。

　　后来二线治疗又上市了一种mTOR类药物，这是另一种作用机理，在国内上市了一段时间，安全性确实不错，但是它的副作用和前面两个药完全不一样，当然最初使用的时候很谨慎，但后来发现也没有问题。

　　现在第四个药阿昔替尼也开始在我国上市，虽然在研究报道以及国外的肾癌治疗指南里都把它放到二线治疗中，但是从作用机理来讲，这是一个单靶点的靶向药物，相对来讲这个药物对靶点抑制更强，副作用相对也会更窄一些。

　　还有一种叫贝伐珠单抗的细胞因子药物也在国内上市了，但在我国还没有治疗肾癌的适应证。它在国外可以用来治疗肾癌，有些情况下有经验的医生也会把它用在晚期肾癌的治疗中。

　　文章转自：好大夫在线