晚期非小细胞肺癌 靶向药怎么选？（下）

　　4.使用靶向治疗，出现耐药怎么办？

　　问：肺癌靶向治疗为什么会耐药？耐药的几率大吗？

　　李峻岭教授：肺癌靶向治疗，耐药的发生率基本上是100%。因为目前肺癌靶向治疗作用原理，就是抑制肿瘤的信号传导，造成肿瘤生长停滞、细胞萎缩或者坏死。然而，一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用，所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会自寻新的“生路”，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之，分子靶向药物就失去了作用，从而产生耐药性。

　　实际上，靶向药治疗肿瘤的过程，也是肿瘤细胞逃避打击的过程。从某种意义上讲，经过多重治疗之后，筛选下来的肿瘤细胞，可能是非常顽固、十分耐药的。因此，就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，只是时间长短不一样。有的原发性耐药，服药一个月后疾病就进展了；有的可能持续十年才会出现疾病进展。

　　另外，有些患者出现耐药的表现为肿瘤局部进展，这时做局部的处理即可；如果患者出现了有症状的、大面积的、快速的疾病进展，此时我们就需要调整治疗方案，不建议再继续这种靶向治疗。

　　问：如何判断靶向药是否出现耐药？

　　李峻岭教授：目前判断耐药的标准有两条：第一，原有的肿瘤病灶增大，且超过一定的范围；第二，出现新的肿瘤病灶。两条中出现任何一条均可判断为耐药。

　　值得注意的是，现在临床上肿瘤耐药的评估还是按照过去使用化疗药物的评估标准，即根据肿瘤直径的大小改变，有无新的病灶出现等。但是在靶向治疗时代，如果患者原本肿块就已经很大，经过靶向治疗后肿块可能变得很小。所以，目前对于靶向治疗有效的评估，是按照和靶向治疗最佳疗效时相比，如果肿瘤长大了一点，但是比靶向治疗前体积还是小很多，这时说明患者疾病缓慢进展，此时仍然建议患者继续靶向治疗，直到出现一些症状再进行调整。

　　问：出现耐药后，增加用药剂量有用吗？

　　李峻岭教授：增加用药剂量是治疗方法之一，如果靶向药物的浓度低，可能需要更多的药物浓度来抗衡肿瘤。现在发现，体重指数（BMI）偏高的患者，靶向治疗的疗效比体重指数偏低的要差一些，这可能和药物的浓度有关系。

　　问：耐药后如何换药？

　　李峻岭教授：如果患者确实出现耐药，最好的方法就是再做一次病理活检，进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术，能够大概了解患者发生耐药的原因。比如EGFR突变患者服用靶向药后出现耐药，50%~60%是因为再次发生基因突变，这种突变为T790M突变，此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增，这时建议继续使用原来的靶向药物，再加上MET抑制剂。此外，还有一些患者会出现病理转化，比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌，这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。

　　问：EGFR抑制剂有几种，如果对这几种靶向药都耐药了怎么办？这时候再用化疗还有效吗？

　　李峻岭教授：化疗是一种非常重要的治疗手段。如果患者的后续生存时间是30年，那么化疗应该贡献了10年时间，即化疗效果占总疗效的1/3。

　　然而，现在的问题是患者服用靶向药物后感觉非常好，每天只用吃一片药，而且没有打化疗时的不良反应，因此，潜意识里会尽量推迟做化疗的时间。但是，由于化疗毒副反应大，等患者真正接触化疗时，发现身体变得比较虚弱了，不能再承受化疗。因此，医患之间需要进行良好的沟通，在患者的身体状况还不错，但疾病已经进展需要化疗时，尽快将治疗方案转成化疗。因为化疗一段时间后，可能再次使用靶向药物仍然有效。

　　5.治疗晚期肺癌，靶向药能与其他治疗联用吗？

　　问：靶向治疗是否能联合化疗使用？患者的生存期是否会延长？

　　李峻岭教授：之前有临床研究，将服用靶向药后疾病进展的肺癌患者分为两组，一组继续用靶向治疗，且在此基础上联合化疗。另一组不再使用靶向药物，直接进行化疗。目前为止，一些证据水平比较高，受到认可的临床研究显示，在靶向药出现耐药后，不推荐化疗和靶向药物同时使用。

　　问：对于存在EGFR突变的患者，靶向药物是否能够与放疗同时进行？

　　李峻岭教授：目前正在做“靶向放疗”的尝试，即用靶向药代替全身化疗，来和放疗进行联合使用。我认为这是一个非常好的趋向，将来EGFR突变的患者，如果耐药后只是局部出现疾病进展，而且因为存在锁骨上对侧肺门淋巴结转移不适合做手术，身体又不能耐受同步放化疗，此时做靶向放疗是比较好的选择。

　　另外，当肺癌患者出现脑转移时，由于靶向药物能够通过血脑屏障，较高浓度进入脑部，这时靶向药联合放疗，两者之间有协同作用，能够促进疗效。

　　问：抗血管生成药物是什么？EGFR抑制剂是否能够与抗血管生成药物联合使用？

　　李峻岭教授：抗血管生成药物是一种影响肿瘤微环境的药物，它的作用有三点：

　　第一，阻断了肿瘤的新生血管，使得肿瘤的营养供给被阻断了，这样肿瘤细胞就会缺乏营养，无法生长；

　　第二，肿瘤组织中的血管是杂乱无章的，抗血管生成药物可以使这些血管达到正常化；

　　第三，抗血管生成药物降低肿瘤间质（肿瘤组织中除了肿瘤细胞外的其他成分，包括血管、结缔组织等）的压力，使得全身的药物能够很好地进入肿瘤组织中，继而发挥作用。

　　目前一些临床研究提示，EGFR突变的患者，将EGFR抑制剂如厄洛替尼与抗血管生成药物贝伐单抗联合使用，患者从开始治疗到出现肿瘤扩大、转移的时间（即无进展生存期），可以达到一年半，因此这种联合治疗应该是一个非常好的苗头。但是这种联合治疗由于药物价格昂贵，病人要支付更多的费用。

　　问：联合用药的副作用是否会增加？

　　李峻岭教授：联合用药后副作用肯定会增加，目前比较常用的抗血管生成药物，如贝伐单抗，在非常少的患者中能够引起高血压、出血和蛋白尿。因此，患者选择联合用药需要非常谨慎。

　　问：抗血管生成药物联合培美曲塞治疗，是否有效？

　　李峻岭教授：目前对于非小细胞肺癌中的非鳞癌患者，化疗常常推荐使用培美曲塞和铂类药物联合使用。而如果患者没有抗血管生成药物的禁忌症，在此基础上再联合抗血管生成药物，可以使患者从开始治疗到出现肿瘤扩大、转移的时间（即无进展生存期）得到非常好的延长。

　　问：找您看病或咨询，需要提供哪些资料？有什么注意事项？

　　李峻岭教授：患者最好能够把在当地做的所有检查都带过来，如病理报告是非常重要的。此外，患者之前治疗的方案和疗效等资料也尽量带来。

　　因为到我这儿来看病的很多患者，都是经过了多重治疗的，就诊时希望得到一个相对适合自身的治疗方案。而我则需要参考以前患者接触过的治疗来提供一个新的方案。如果我对患者以前的治疗不知道或者不太熟悉，很可能制定出一个患者以前用过的方案，这样患者就等于跑了冤枉路。

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